2054年，在中東核戰後，世界重新籠罩在覈陰雲之下，美國政府緊急啓動了“安全屋計劃”，旨在爲全美各地建設大型避難所以應對未來可能發生的核戰，其中最大的承包商是美國科技巨頭-避難所科技。
實際上，避難所科技早就和政府高層以及大財閥們勾結，他們已經厭倦了做畏首畏尾的影子政府，但如果有一個機會把世界重啓，然後由他們自由建設自己心中的理想國呢？似乎沒有比“安全屋計劃”更合適的機會。
2077年10月23日，安全屋計劃正式啓動
在無數難民湧入各自地區的避難所後，他們終於發現自己落入了一個什麼樣的陷阱，避難所根本不是爲避難而生，而完全是影子政府“英克雷”控制的社會實驗室。
在戰前完工的122個避難所裏，大部分避難所都爲了英克雷的重建計劃服務，他們用多種社會實驗收集數據和選拔人才，以應對戰後地表的重建工作，以及最差的結果，如果地表重建無望，他們將建造一艘星艦離開地球。
比如8號避難所，設定封閉十年後開啓，配備了一臺由避難所科技開發的G.E.C.K.（伊甸園創造套裝），包括種子和土壤補充劑、冷聚變發電機、物質能量複製器、大氣化學穩定器和水淨化器。旨在強迫居民們提前進入地表重建，以觀察外星殖民效率。
重建工作非常順利，加州戰後最先進的城市在8號避難所外拔地而起，但沒過多久就被加州最大勢力新加州共和國NCR盯上，一直在用各種手段威逼利誘避難所城併入NCR。
12號避難所，大門被故意留了漏洞，用以觀測在微量輻射下人體的變化，居民最後全部變成了屍鬼，並在避難所裏建立了專門收納屍鬼的墓碑城。
墓碑城在超級變種人崛起後受到攻擊，在13號避難所偵察員的幫助下擊退了入侵，但又在不久後遭到變種人大軍的報復，整座城市被血洗，倖存者只能離開城市建立新的定居點，舊城的廢墟被NCR納入領土。
22號避難所，居民全部是科學家，在覈戰前就已經進入避難所，目標是開發一種適用於極端環境下的食品作物，包括先進化肥到提升作物產量以及增強作物對昆蟲、乾旱和疾病的抗性研究。
實驗在戰後沒多久就失控了，一種超級孢子感染了所有植物，並開始攻擊研究人員，倖存者只能離開避難所，靠着先進武器當起了掠奪者，後來被地表傳奇蘭德爾·克拉克殺死了大部分成員，剩餘成員下落不明。
51號避難所，只收容了52名居民，且全部是中產和社會精英，而監管者是一臺超級人工智能計算機ZAX，任務是研究完美的選舉政策。計算機的還有個人類副手羅伯特·貝克，貝克教導ZAX，人類最優秀的領導者是從危機中誕生的。
在避難所前幾輪監管者選舉中，所有候選人都把票投給了自己，ZAX宣佈選舉全部失敗，這時，ZAX想起了貝克的危機選舉法，他先是弄了一場才藝比賽，把輸家搬到狹窄難受的臥室。然後又操控老虎機，在賭博比賽中讓賭徒一直輸，再讓不愛賭博的一直贏。甚至還搞出了糧食危機，讓避難所居民間的矛盾日漸激化。
直到有一天，在避難所里人緣很好的海倫，被神祕毒死在餐廳，立馬引爆了火藥桶，居民們用不知道從哪冒出的武器大開殺戒，一直暗戀海倫的魯本和不忍心下死手的貝克活到了最後，但貝克也身負重傷，彌留之際，他問ZAX避難所科技之前答應幫自己照顧的妻兒在哪，ZAX回答他們在被分配的避難所開啓前就意外身亡了，貝克聽後含恨而終。
隨後，ZAX宣佈魯本爲最後的勝利者，任命他爲監管人，但此時避難所只剩下了他一人，在接下來的25年裏，魯本只能獨自在避難所裏擺爛，每天除了發呆和酗酒什麼都不幹，ZAX很失望。於是在2102年，隔壁的76號避難所解封后就免了魯本的職位，打算從76號裏另調人選。
魯本開準機會，藏在箱子裏被機器人送出了避難所。在逃跑一週後，魯本把一家避難所房地產公司當成了避難所的監視中心，然後用電腦和導購機器人入侵了ZAX，並發現ZAX並不是全自動的，他的背後還有一夥神祕的操控者，深感不安的魯本打算聯合76號的居民幹掉ZAX，但因不明原因死在了避難所附近的小屋裏。
63號避難所，由避難所科技高層雨果建立，用以研究戰後重建技術和智能機器人。在黑暗谷瀑布的一個貧困社區附近建造，雨果答應當地居民給他們避難所名額，換取土地使用權，但在覈爆開始後，雨果卻動用武力阻止居民們進入。
在避難所開啓後，衆人發現有的設施根本就沒來得及完工，大量輻射滲入避難所，把所有居民變成了屍鬼，在隨後時間裏，有的屍鬼開始逐漸喪失理智，攻擊其他同伴。這時，雨果發現當屍鬼暴露在天氣控制器下時能有效阻止狂化。
於是雨果帶着瀕臨狂化的妻子全力激活了控制器，結果是妻子陷入昏迷，其他屍鬼的狂化被壓制，但代價是長期的精神問題。雨果目前仍待在63號避難所，試圖找到喚醒妻子的方法。
75號避難所，目的是通過基因改造等方法培養超級人類。對外宣傳是同時收容家長和孩子，但在避難所開啓後，所有家長都被祕密處決，留下孩子們被以日後重返地表的任務爲目標進行軍事訓練。所有不合格者都會在18歲時被處決，而就算通過了考覈，也會被祕密採集血樣和器官等作爲實驗樣本。
75號內部的訓練設施
不知道過了多久後，避難所內的學生們在一名“畢業生”的幫助下叛亂，殺死了全部科學家然後逃出避難所，現在75號避難所被一羣自稱“槍手”的掠奪者組織佔領。
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