2054年，在中东核战后，世界重新笼罩在核阴云之下，美国政府紧急启动了“安全屋计划”，旨在为全美各地建设大型避难所以应对未来可能发生的核战，其中最大的承包商是美国科技巨头-避难所科技。
实际上，避难所科技早就和政府高层以及大财阀们勾结，他们已经厌倦了做畏首畏尾的影子政府，但如果有一个机会把世界重启，然后由他们自由建设自己心中的理想国呢？似乎没有比“安全屋计划”更合适的机会。
2077年10月23日，安全屋计划正式启动
在无数难民涌入各自地区的避难所后，他们终于发现自己落入了一个什么样的陷阱，避难所根本不是为避难而生，而完全是影子政府“英克雷”控制的社会实验室。
在战前完工的122个避难所里，大部分避难所都为了英克雷的重建计划服务，他们用多种社会实验收集数据和选拔人才，以应对战后地表的重建工作，以及最差的结果，如果地表重建无望，他们将建造一艘星舰离开地球。
比如8号避难所，设定封闭十年后开启，配备了一台由避难所科技开发的G.E.C.K.（伊甸园创造套装），包括种子和土壤补充剂、冷聚变发电机、物质能量复制器、大气化学稳定器和水净化器。旨在强迫居民们提前进入地表重建，以观察外星殖民效率。
重建工作非常顺利，加州战后最先进的城市在8号避难所外拔地而起，但没过多久就被加州最大势力新加州共和国NCR盯上，一直在用各种手段威逼利诱避难所城并入NCR。
12号避难所，大门被故意留了漏洞，用以观测在微量辐射下人体的变化，居民最后全部变成了尸鬼，并在避难所里建立了专门收纳尸鬼的墓碑城。
墓碑城在超级变种人崛起后受到攻击，在13号避难所侦察员的帮助下击退了入侵，但又在不久后遭到变种人大军的报复，整座城市被血洗，幸存者只能离开城市建立新的定居点，旧城的废墟被NCR纳入领土。
22号避难所，居民全部是科学家，在核战前就已经进入避难所，目标是开发一种适用于极端环境下的食品作物，包括先进化肥到提升作物产量以及增强作物对昆虫、干旱和疾病的抗性研究。
实验在战后没多久就失控了，一种超级孢子感染了所有植物，并开始攻击研究人员，幸存者只能离开避难所，靠着先进武器当起了掠夺者，后来被地表传奇兰德尔·克拉克杀死了大部分成员，剩余成员下落不明。
51号避难所，只收容了52名居民，且全部是中产和社会精英，而监管者是一台超级人工智能计算机ZAX，任务是研究完美的选举政策。计算机的还有个人类副手罗伯特·贝克，贝克教导ZAX，人类最优秀的领导者是从危机中诞生的。
在避难所前几轮监管者选举中，所有候选人都把票投给了自己，ZAX宣布选举全部失败，这时，ZAX想起了贝克的危机选举法，他先是弄了一场才艺比赛，把输家搬到狭窄难受的卧室。然后又操控老虎机，在赌博比赛中让赌徒一直输，再让不爱赌博的一直赢。甚至还搞出了粮食危机，让避难所居民间的矛盾日渐激化。
直到有一天，在避难所里人缘很好的海伦，被神秘毒死在餐厅，立马引爆了火药桶，居民们用不知道从哪冒出的武器大开杀戒，一直暗恋海伦的鲁本和不忍心下死手的贝克活到了最后，但贝克也身负重伤，弥留之际，他问ZAX避难所科技之前答应帮自己照顾的妻儿在哪，ZAX回答他们在被分配的避难所开启前就意外身亡了，贝克听后含恨而终。
随后，ZAX宣布鲁本为最后的胜利者，任命他为监管人，但此时避难所只剩下了他一人，在接下来的25年里，鲁本只能独自在避难所里摆烂，每天除了发呆和酗酒什么都不干，ZAX很失望。于是在2102年，隔壁的76号避难所解封后就免了鲁本的职位，打算从76号里另调人选。
鲁本开准机会，藏在箱子里被机器人送出了避难所。在逃跑一周后，鲁本把一家避难所房地产公司当成了避难所的监视中心，然后用电脑和导购机器人入侵了ZAX，并发现ZAX并不是全自动的，他的背后还有一伙神秘的操控者，深感不安的鲁本打算联合76号的居民干掉ZAX，但因不明原因死在了避难所附近的小屋里。
63号避难所，由避难所科技高层雨果建立，用以研究战后重建技术和智能机器人。在黑暗谷瀑布的一个贫困社区附近建造，雨果答应当地居民给他们避难所名额，换取土地使用权，但在核爆开始后，雨果却动用武力阻止居民们进入。
在避难所开启后，众人发现有的设施根本就没来得及完工，大量辐射渗入避难所，把所有居民变成了尸鬼，在随后时间里，有的尸鬼开始逐渐丧失理智，攻击其他同伴。这时，雨果发现当尸鬼暴露在天气控制器下时能有效阻止狂化。
于是雨果带着濒临狂化的妻子全力激活了控制器，结果是妻子陷入昏迷，其他尸鬼的狂化被压制，但代价是长期的精神问题。雨果目前仍待在63号避难所，试图找到唤醒妻子的方法。
75号避难所，目的是通过基因改造等方法培养超级人类。对外宣传是同时收容家长和孩子，但在避难所开启后，所有家长都被秘密处决，留下孩子们被以日后重返地表的任务为目标进行军事训练。所有不合格者都会在18岁时被处决，而就算通过了考核，也会被秘密采集血样和器官等作为实验样本。
75号内部的训练设施
不知道过了多久后，避难所内的学生们在一名“毕业生”的帮助下叛乱，杀死了全部科学家然后逃出避难所，现在75号避难所被一群自称“枪手”的掠夺者组织占领。
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