一束光控制大脑:光遗传学拿下2026年诺贝尔生理学或医学奖。

引言:成年人的大脑约有900亿个神经细胞,每个细胞与数千个同伴相连,信号以毫秒为单位传递。二十世纪的脑科学画出了功能地图,却始终缺一件工具,无法证明哪一群细胞直接导致了哪种行为。

2026年10月5日,卡罗林斯卡学院的诺贝尔大会宣布,本年度诺贝尔生理学或医学奖授予卡尔·戴塞罗思(Karl Deisseroth)、彼得·黑格曼(Peter Hegemann)与格奥尔格·纳格尔(Georg Nagel)三人,表彰他们“关于光门控离子通道与光遗传学的发现”。

这套技术让研究者用一束蓝光开关活体大脑里的特定神经细胞,记忆可以被重新唤醒,行为可以被即时触发,失明多年的患者也借此重新辨认出桌上的物品。

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一、早期工具的精度困局

想在活体大脑里精确干预神经活动,这个念头并不新鲜。

1979年,DNA双螺旋的发现者之一弗朗西斯·克里克(Francis Crick)提出:

要理解大脑,必须能精准扰动特定的一群神经元,同时让其余细胞基本不受影响。

他进一步设想,用一种快速的方法开关清醒动物体内某几类神经元的放电,而最理想的信号是光。克里克自己也承认,这个设想在当时听起来相当遥远。

传统工具确实做不到。电刺激分不清细胞类型,药物起效以分钟计,成像技术只能记录活动、无法干预活动。研究者手里积累的多是相关性,难以逼近因果。

要补上这块短板,需要一件合适的工具,一等就是二十多年。

二、莱茵衣藻的半个毫秒

故事要从一种单细胞绿藻讲起。

「莱茵衣藻」直径约0.015毫米,有一项特殊本领:朝着光源游动。

1990年代初,彼得·黑格曼在德国马克斯·普朗克生物化学研究所研究这种趋光反应。

藻细胞表面有一个橙色小点,称为眼点,里面装着捕光分子视黄醛。

黑格曼用微型电极测量眼点受光后的电信号,结果快得反常:

光一照到眼点,半个毫秒内电脉冲就出现了。这项测量发表于1992年。

对照组是人眼。光进入人眼后要走完一整条化学级联反应,全过程至少10毫秒,衣藻的反应比人眼快二十多倍。

他由此提出一个假设:

衣藻体内存在一种蛋白,既能捕获光线,本身就是离子通道。当时已知的离子通道没有一种能自己感光,学术界并不相信这个说法。

三、蛙卵里的感光通道

转机出现在2000年前后。

日本的研究团队测定了莱茵衣藻的基因组,把数千个基因的编码序列公开出来,黑格曼团队从中筛出两个基因,与已知的捕光蛋白基因高度相似。

要验证这两个基因,他找到了合适的搭档:在法兰克福马克斯·普朗克生物物理研究所工作的格奥尔格·纳格尔,擅长用蛙卵研究蛋白的功能。

纳格尔把两个基因的复本分别注入两批「非洲爪蟾」卵母细胞,卵细胞随即大量生产这两种未知蛋白,并把它们嵌进细胞表面。

光一照,通道打开,带正电的离子涌入细胞,电信号随之出现。

黑格曼十年前的假设,就此被证实。

两种蛋白被命名为「channelrhodopsin-1」与「channelrhodopsin-2」,中文称「视紫红质通道蛋白-1」和「视紫红质通道蛋白-2」。

前者的结果先一步发表于2002年的《科学》杂志,走通光遗传之路的是后者。

2003年发表于《美国国家科学院院刊》的论文给出了关键参数:

ChR2对光脉冲的反应又强又快,0.2毫秒内通道开启,阳离子随即流入。

黑格曼与纳格尔还把ChR2基因导入人胚肾细胞和仓鼠肾细胞,这些细胞全部变得感光。

论文明确提出,ChR2可以作为一件强大的工具,用光在细胞里产生电脉冲。

四、从培养皿到活体大脑

此时的斯坦福大学,有位年轻的精神科医生正在等这样一件工具。

卡尔·戴塞罗思(Karl Deisseroth)在医学院期间进过精神科病房,患者的痛苦与现有疗法的乏力给他留下了很深的印象。

他一边接受临床训练一边攻读神经科学博士,认定要弄清抑郁症、自闭症这类疾病的根源,必须研究活体大脑里的神经细胞。

组建实验室后,团队测试了大量候选蛋白,直到听说ChR2,戴塞罗思直接写信向纳格尔索要编码这种蛋白的DNA。

DNA运抵后,团队把它导入培养皿中的大鼠神经细胞,起初担心外源基因会影响这些娇贵的细胞,结果细胞安然无恙地造出了ChR2。

蓝光一照,细胞立即放电,神经信号一路传给邻近的细胞。

2005年,这项成果发表于《自然·神经科学》,作者名单里同时出现了纳格尔的名字。

2006年,这套方法有了正式的名字:光遗传学(optogenetics)。

2007年,工具进了活体大脑。戴塞罗思团队把ChR2基因送入小鼠运动皮层,再经颅骨上的小孔插进一根细细的光纤,光一亮,小鼠的胡须动了。

同年,团队与另一个研究组合作,把ChR2导入小鼠下丘脑中一群促醒神经元,光脉冲一开,睡眠中的小鼠醒了过来。论文还显示,5至30赫兹的光脉冲能缩短清醒的潜伏期,1赫兹无效。

五、临床尝试

环路研究随之铺开。

借助光遗传学,研究者陆续定位了控制疼痛、口渴、进食、奖赏与社交行为的特定细胞群;戴塞罗思还证明了心脏节律能反过来影响情绪,心脏被迫加速工作时,焦虑感会加重。

最引人注目的成果来自记忆领域。

2012年,戴塞罗思与1987年诺贝尔生理学或医学奖得主利根川进合作,在小鼠身上完成了一项实验:

小鼠经历恐惧体验时,海马齿状回里正在放电的那一小群神经元被同步标记上ChR2。

数日后,小鼠被放回一个完全不同的安全环境,研究者用光重新激活那群细胞,小鼠当场出现了僵直反应,这段恐惧记忆被重新唤醒。

按论文的表述,这是研究者头一回精确证明,一段特定的记忆由哪群神经细胞承载。

医学应用也在推进。在针对视网膜色素变性的临床试验中,研究者向失明患者的视网膜植入了类ChR蛋白,配合一副会发光的特殊眼镜,这位患者重新辨认并抓取了桌上的物品。

人工耳蜗可能受益于同一条路径。

目前的耳蜗植入物用电信号刺激听觉神经,精度有限,若改用光遗传学,刺激的精确度有望提高。

六、总结一下

2026年的诺贝尔生理学或医学奖,表彰了一条从好奇到临床的完整链条:黑格曼与纳格尔在一种单细胞藻类里找到了自己会感光的离子通道,戴塞罗思把它装进神经细胞,让一束光成了大脑的开关。这项技术如今遍布世界各地的实验室,也已经在盲人身上取得了初步的临床结果。

本期话题:如果有办法用光重放自己的一段记忆,你想先重放哪一段?

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本期参考文献:

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