科學家在臨牀前研究中開發出針對性化療藥物：能消滅所有實體腫瘤

美國癌症研究和治療機構City of Hope的研究人員開發出一種針對蛋白質PCNA的靶向化療藥物，該藥物在臨牀前研究中顯示能夠消滅所有實體腫瘤。

這種名爲AOH1996的藥物能夠選擇性地殺死癌細胞，同時不影響健康幹細胞的生長和複製。

AOH1996不僅可以作爲單藥治療，還可以與其他化療藥物結合使用，爲癌症治療提供新的可能性。

City of Hope開發的小分子AOH1996針對的是癌症變異蛋白PCNA。在其變異形式中，PCNA在所有增長腫瘤的DNA複製和修復中起着關鍵作用。這裏我們可以看到未經治療的癌細胞（左）和用AOH1996治療過的癌細胞（右）正在經歷程序性細胞死亡（呈紫色）。

美國最大的癌症研究和治療機構之一，City of Hope，今天發佈了一項新研究，闡述了他們是如何研究並開發一種靶向治療方法，以攻擊以前被認爲難以針對的蛋白質——增殖細胞核抗原（PCNA）。在臨牀前試驗中，這種治療方法似乎能夠消滅所有實體腫瘤。

科學家們正在深入瞭解這種藥物如何在動物模型中阻止癌症的基礎機制，並指出他們正在進行一項臨牀初期試驗，以測試City of Hope開發的這種治療藥物在人體內的效果。

City of Hope的分子診斷和實驗治療部門教授、M.T. & B.A. Ahmadinia分子腫瘤教授Linda Malkas博士表示，多數靶向療法只專注於單一路徑，這使得狡猾的癌症能夠突變並最終產生抗藥性。然而，Malkas教授過去二十年一直在開發的癌症殺手藥物AOH1996，針對的是PCNA的癌變型，這種蛋白質在其突變形式中對所有擴展腫瘤的DNA複製和修復至關重要。

“PCNA就像一個主要的航空樞紐，包含了多個飛機門。數據顯示，PCNA在癌細胞中的變化是獨特的，這使我們能夠設計出一種只針對癌細胞中的PCNA形式的藥物。我們的癌症殺手藥物就像關閉了一個關鍵的航空樞紐，只在攜帶癌症細胞的飛機上停止了所有的進出航班，”Malkas教授是今天在《細胞化學生物學》上發表的新研究的高級作者。她說：“結果一直令人鼓舞。AOH1996可以作爲單獨療法或聯合其他治療方法在細胞和動物模型中抑制腫瘤生長，而且不會產生毒性。這種化療藥物目前正在City of Hope進行的初期臨牀試驗中測試。”

在臨牀前研究中，AOH1996已經顯示出對治療乳腺、前列腺、大腦、卵巢、宮頸、皮膚和肺癌細胞的效果，並且已經被City of Hope獨家授權給RLL，LLC，這是一家由Malkas教授共同創立並擁有財務權益的生物技術公司。

研究人員在70多種癌症細胞系和幾種正常對照細胞中測試了AOH1996，這是一種小分子PCNA抑制劑。他們發現，AOH1996通過干擾正常的細胞繁殖週期，選擇性地殺死癌細胞。它針對的是所謂的轉錄複製衝突，這種衝突發生在負責基因表達和基因組複製的機制相互碰撞時。這種研究中的治療方法阻止了G2/M期分裂的具有損傷DNA的細胞，並阻止了細胞的增殖，從而導致癌細胞死亡。

Malkas教授和她的團隊發現，與其他已知的PCNA抑制劑相比，AOH1996顯示出更高的選擇性和效力。AOH1996對正常細胞的影響很小，但對各種癌症細胞卻具有明顯的毒性效應。此外，AOH1996似乎能夠避免癌細胞對治療產生抗藥性，這是目前許多癌症療法面臨的一個重大挑戰。

進一步實驗研究顯示，AOH1996在動物模型中有效抑制了多種癌症的生長，包括乳腺癌、非小細胞肺癌和腦膠質瘤。在這些實驗中，研究者們沒有觀察到任何明顯的毒性反應或體重損失，這表明AOH1996的副作用可能較小。

這項研究的主要作者、City of Hope分子診斷和實驗治療部門的副教授P. Jeanne Williams博士表示：“我們的研究結果顯示，AOH1996是一種潛在的高效、低毒性的新型癌症治療藥物。我們期待進一步的臨牀試驗，以確定這種藥物在治療癌症方面的真正潛力。”

本研究的結果已在《細胞化學生物學》雜誌上發表，這項研究是由美國國立衛生研究院（NIH）、美國癌症協會（ACS）、City of Hope的M.T. & B.A. Ahmadinia分子腫瘤教授基金等組織資助的。

City of Hope正在進行的臨牀試驗，將進一步研究AOH1996在治療癌症患者中的效果和安全性。如果這些試驗取得成功，AOH1996可能成爲一種新的、有效的癌症治療方法，對抗許多目前難以治療的癌症類型。