胰腺癌治疗取得突破，这曾被认为是不可能实现的

几十年来，几乎90%的胰腺癌中都存在一种基因突变，人们一直认为这种突变无法用药物靶向治疗。如今，多轮临床试验的成功，研究人员研发出一种靶向该突变的药物，为延长这种最致命癌症患者的生存期带来了难得的希望。

这种可能性与我们多年来在胰腺癌领域所见到的任何情况都截然不同。我认为这确实是胰腺癌领域一个具有划时代意义的时刻。

化合物选择性地与致癌性 K-Ras(G12C)结合

一项III期临床试验发现，一种名为 daraxonrasib 的药物，旨在靶向基因突变，与化疗联合使用时，可使胰腺癌患者的生存结果几乎翻倍。

受影响的基因名为 KRAS，它有助于调节细胞生长。但当它发生突变时，细胞“就会不断分裂、生长、再分裂，直到最终夺走患者的生命。

KRAS 基因突变并非胰腺癌所特有，但绝大多数胰腺肿瘤都存在这种突变。像 daraxonrasib 这样的药物正是针对这种缺陷而设计的，它们与突变蛋白结合，阻断驱动肿瘤不受控制生长的信号通路。

亲电化合物与 K-Ras(G12C) 的 S-IIP 结合，破坏开关 I 和开关 II

在最近一次试验阶段，接受该药物治疗的患者中位生存期为 13.2 个月，而未接受治疗的患者中位生存期为 6.7 个月。对于胰腺癌患者来说，这意义重大。在接受评估的患者群体中，六个月的生存期延长意义非凡，绝对是一大胜利。

这项进展曾被一些医生认为几乎不可能实现。这些突变最早于上世纪 80 年代初被发现，但直到三十多年后的 2013 年，研究人员才发现抑制性化合物可以与突变基因结合并阻断其信号传导。突然间，针对胰腺癌 KRAS 的靶向治疗不再是遥不可及的梦想。

自那项突破以来，医生和制药商一直在竞相研发一种能够结合研究成果并特异性靶向胰腺癌中 KRAS 的药物。首个 KRAS 抑制剂于 2021 年获得 FDA 批准用于治疗肺癌， 但其疗效不足以治疗胰腺癌。

化合物与 S-IIP 的结合改变了 K-Ras 的核苷酸偏好性，使其从 GTP 转变为 GDP

研究人员表示，每日一次的口服药物 Daraxonrasib 有望开启新一代药物的时代，这一次，这些药物的效力足以治疗胰腺癌。胰腺癌对 KRAS 信号更为敏感，需要比肺癌更彻底地阻断 KRAS 信号通路。

Daraxonrasib 或许引领了这波新浪潮，但它远非唯一正在测试的药物。据统计，目前有超过 70 种胰腺癌 KRAS 抑制剂正在研发。

在新的药物获批之前，化疗仍然是胰腺癌的标准治疗方法。但与靶向治疗不同，化疗会同时攻击癌细胞和健康细胞，因此往往会导致更严重的副作用。

使用 KRAS 抑制剂并不能消除化疗的必要性，但对于接受过化疗的患者来说，它可能优于化疗。

关于 Ras-化合物结合及其生化效应的更多见解

除了副作用可能比化疗少之外，这种药物还能减轻治疗过程的强度。你不需要来医院接受静脉输液，也不需要在家里佩戴输液泵。

除了与化疗联合使用外，KRAS 抑制剂还可以与其他研究人员正在积极研究的疗法联合使用，包括 mRNA 疫苗，尽管后者距离实际应用仍遥遥无期。一项近期的小规模试验的早期结果表明，mRNA 疫苗可能有助于预防胰腺癌复发。

在有反应的患者中，大多数人在六年后仍然存活。但一些研究人员对 mRNA 疫苗能否成为治疗这种致命癌症的主要疗法持怀疑态度。

mRNA 疫苗可从头诱导产生具有多年寿命的 T 细胞

即便这类疫苗并非主要疗法，它们也可能成为医生治疗胰腺癌的有力武器，而且在癌症发展到晚期之前可能最为有效。胰腺癌很少能在早期阶段被诊断出来。

早期发现的挑战仍然影响着胰腺癌的治疗结果。与乳腺癌或结直肠癌不同，目前尚无针对胰腺癌的筛查方法。胰腺癌早期预警信号也很少，而且早期即可发生扩散。正是由于这些因素，大多数胰腺癌患者在确诊时已处于 IV 期。此时，癌细胞已经扩散， 五年生存率仅为 3%。

我们需要更早地发现这种疾病，也需要更有效的治疗方法。

即便存在这些局限性，研究人员表示，KRAS 靶向治疗的进展代表着数十年来缓慢进展后的一个重要转变。

1. Sethna, Z., Guasp, P., Reiche, C. et al. RNA neoantigen vaccines prime long-lived CD8+ T cells in pancreatic cancer. Nature 639, 1042–1051 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08508-4 

2. Daraxonrasib Demonstrates Unprecedented Overall Survival Benefit in Pivotal Phase 3 RASolute 302 Clinical Trial in Patients with Metastatic Pancreatic Cancer

3. C.J. Der, T.G. Krontiris, & G.M. Cooper, Transforming genes of human bladder and lung carcinoma cell lines are homologous to the ras genes of Harvey and Kirsten sarcoma viruses., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 79 (11) 3637-3640, https://doi.org/10.1073/pnas.79.11.3637 (1982).

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