胰腺癌治療取得突破，這曾被認爲是不可能實現的

幾十年來，幾乎90%的胰腺癌中都存在一種基因突變，人們一直認爲這種突變無法用藥物靶向治療。如今，多輪臨牀試驗的成功，研究人員研發出一種靶向該突變的藥物，爲延長這種最致命癌症患者的生存期帶來了難得的希望。

這種可能性與我們多年來在胰腺癌領域所見到的任何情況都截然不同。我認爲這確實是胰腺癌領域一個具有劃時代意義的時刻。

化合物選擇性地與致癌性 K-Ras(G12C)結合

一項III期臨牀試驗發現，一種名爲 daraxonrasib 的藥物，旨在靶向基因突變，與化療聯合使用時，可使胰腺癌患者的生存結果幾乎翻倍。

受影響的基因名爲 KRAS，它有助於調節細胞生長。但當它發生突變時，細胞“就會不斷分裂、生長、再分裂，直到最終奪走患者的生命。

KRAS 基因突變並非胰腺癌所特有，但絕大多數胰腺腫瘤都存在這種突變。像 daraxonrasib 這樣的藥物正是針對這種缺陷而設計的，它們與突變蛋白結合，阻斷驅動腫瘤不受控制生長的信號通路。

親電化合物與 K-Ras(G12C) 的 S-IIP 結合，破壞開關 I 和開關 II

在最近一次試驗階段，接受該藥物治療的患者中位生存期爲 13.2 個月，而未接受治療的患者中位生存期爲 6.7 個月。對於胰腺癌患者來說，這意義重大。在接受評估的患者羣體中，六個月的生存期延長意義非凡，絕對是一大勝利。

這項進展曾被一些醫生認爲幾乎不可能實現。這些突變最早於上世紀 80 年代初被發現，但直到三十多年後的 2013 年，研究人員才發現抑制性化合物可以與突變基因結合並阻斷其信號傳導。突然間，針對胰腺癌 KRAS 的靶向治療不再是遙不可及的夢想。

自那項突破以來，醫生和製藥商一直在競相研發一種能夠結合研究成果並特異性靶向胰腺癌中 KRAS 的藥物。首個 KRAS 抑制劑於 2021 年獲得 FDA 批准用於治療肺癌， 但其療效不足以治療胰腺癌。

化合物與 S-IIP 的結合改變了 K-Ras 的核苷酸偏好性，使其從 GTP 轉變爲 GDP

研究人員表示，每日一次的口服藥物 Daraxonrasib 有望開啓新一代藥物的時代，這一次，這些藥物的效力足以治療胰腺癌。胰腺癌對 KRAS 信號更爲敏感，需要比肺癌更徹底地阻斷 KRAS 信號通路。

Daraxonrasib 或許引領了這波新浪潮，但它遠非唯一正在測試的藥物。據統計，目前有超過 70 種胰腺癌 KRAS 抑制劑正在研發。

在新的藥物獲批之前，化療仍然是胰腺癌的標準治療方法。但與靶向治療不同，化療會同時攻擊癌細胞和健康細胞，因此往往會導致更嚴重的副作用。

使用 KRAS 抑制劑並不能消除化療的必要性，但對於接受過化療的患者來說，它可能優於化療。

關於 Ras-化合物結合及其生化效應的更多見解

除了副作用可能比化療少之外，這種藥物還能減輕治療過程的強度。你不需要來醫院接受靜脈輸液，也不需要在家裏佩戴輸液泵。

除了與化療聯合使用外，KRAS 抑制劑還可以與其他研究人員正在積極研究的療法聯合使用，包括 mRNA 疫苗，儘管後者距離實際應用仍遙遙無期。一項近期的小規模試驗的早期結果表明，mRNA 疫苗可能有助於預防胰腺癌復發。

在有反應的患者中，大多數人在六年後仍然存活。但一些研究人員對 mRNA 疫苗能否成爲治療這種致命癌症的主要療法持懷疑態度。

mRNA 疫苗可從頭誘導產生具有多年壽命的 T 細胞

即便這類疫苗並非主要療法，它們也可能成爲醫生治療胰腺癌的有力武器，而且在癌症發展到晚期之前可能最爲有效。胰腺癌很少能在早期階段被診斷出來。

早期發現的挑戰仍然影響着胰腺癌的治療結果。與乳腺癌或結直腸癌不同，目前尚無針對胰腺癌的篩查方法。胰腺癌早期預警信號也很少，而且早期即可發生擴散。正是由於這些因素，大多數胰腺癌患者在確診時已處於 IV 期。此時，癌細胞已經擴散， 五年生存率僅爲 3%。

我們需要更早地發現這種疾病，也需要更有效的治療方法。

即便存在這些侷限性，研究人員表示，KRAS 靶向治療的進展代表着數十年來緩慢進展後的一個重要轉變。

1. Sethna, Z., Guasp, P., Reiche, C. et al. RNA neoantigen vaccines prime long-lived CD8+ T cells in pancreatic cancer. Nature 639, 1042–1051 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08508-4 

2. Daraxonrasib Demonstrates Unprecedented Overall Survival Benefit in Pivotal Phase 3 RASolute 302 Clinical Trial in Patients with Metastatic Pancreatic Cancer

3. C.J. Der, T.G. Krontiris, & G.M. Cooper, Transforming genes of human bladder and lung carcinoma cell lines are homologous to the ras genes of Harvey and Kirsten sarcoma viruses., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 79 (11) 3637-3640, https://doi.org/10.1073/pnas.79.11.3637 (1982).

4. Ostrem, J., Peters, U., Sos, M. et al. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature 503, 548–551 (2013). https://doi.org/10.1038/nature12796