喝咖啡還會困？咖啡會上癮嗎？|關於咖啡因的事實和常見誤區（一）
大家早上中午晚上好，我是DrShaw。
我是挺喜歡喝咖啡的，和有些人靠它續命不同，我只是單純喜歡它的香氣和口感，因爲咖啡對我來說毫無提神的效果，我甚至可以在睡前喝一杯黑咖啡還能秒睡，可能對我來說用咖啡提神的唯一方法be like：
本期將爲大家介紹咖啡因的基礎知識和目前學術界對咖啡因成癮的看法。（會涉及一些藥理學和神經學知識比較硬核）內容比較多，常見誤區放到下期了。
你喝咖啡能提神嗎？這個問題的答案一定是兩極分化的。要解釋這個問題我們首先需要了解兩件事：我們爲什麼會感覺到睏意和咖啡是怎麼發揮提神效果的？
睡眠和覺醒是廣泛存在於哺乳動物和非哺乳動物中的一種現象，它們之間的協調機制非常複雜。我們的睡眠和覺醒由睡眠/覺醒神經通路控制的，而這個通路由幾羣異質性的神經元組成，他們相互連接並傳遞信息，經過複雜的整合作用來控制你的睏意。
這些神經元分佈在腦幹、中腦、下丘腦、基地前腦、丘腦和皮質，但是它們會產生和接受不同的活性物質來發揮不同的作用。舉個例子，比如單胺能神經元和膽鹼能神經元可以調節覺醒狀態，一般屬於興奮性神經元，GABA能神經元屬於抑制性神經元也參與睡眠/覺醒的調節。
我們這裏引入一個概念：睡眠/覺醒穩態。當清醒狀態延長時，睡眠壓力會積累，並且僅在隨後的睡眠中消散。研究人員發現睡眠不足的動物的腦脊液中含有可以促進其他動物睡眠的物質。這一發現導致了這樣的假設：依賴於覺醒的穩態物質會隨着覺醒而積累，當被穩態系統感知到時，就會促進睡眠。所提出的穩態物質和機制包括腺苷及其受體 A1 和 A2A、細胞因子前列腺素 D2和一氧化氮。
現在我們知道了：我們感覺到睏意是因爲清醒時促睡眠物質的積累如腺苷被睡眠/覺醒神經迴路的穩態調節系統感知到，進而經過整合器而傳達出睡眠信號從而感覺到睏意。
這和咖啡有什麼關係？
我們知道咖啡具有提神作用是因爲其中的咖啡因。
咖啡因（1,3,7-三甲基黃嘌呤）是一種生物鹼，屬於甲基黃嘌呤家族，通常存在於咖啡和茶中。咖啡因攝入後45分鐘內幾乎完全吸收，血藥濃度在15 分鐘至 2 小時達到峯值，可穿過血腦屏障，口服後生物利用度接近 100%。在肝臟中，咖啡因由細胞色素 P-450 (CYP) 酶代謝（尤其是CYP1A2），成人中咖啡因的半衰期通常爲 2.5 至 4.5 小時，但因人而異，差異很大。
咖啡因
咖啡因是一種非特異性競爭性腺苷受體阻斷藥，這個東西似乎有點眼熟，沒錯就是剛纔提到的促睡眠物質之一，腺苷受體就是咖啡因的主要靶點。（也是ATP那個三磷酸腺苷的腺苷）
腺苷
什麼是腺苷受體？它在睡眠/覺醒中起什麼作用？
腺苷受體主要包括 A1和 A2A受體。A1受體廣泛分佈於整個中樞神經系統。它們位於突觸前膜，介導對其他神經遞質釋放的抑制作用，包括穀氨酸、乙酰膽鹼和多巴胺（這三者都是興奮性神經遞質）。咖啡因通過釋放這種多巴胺的強直抑制來產生刺激和喚醒作用。長期服用咖啡因會導致中樞神經系統中腺苷 A1受體上調，這是耐受形成原因。
A2A受體主要位於富含多巴胺能神經元的區域，如紋狀體（大腦基底神經節的一部分）。其與多巴胺D2受體共定位於突觸後（實際上是形成四元異聚體），A2A阻斷劑可增強 D2受體介導的反應。咖啡因的精神運動興奮劑作用是由於它拮抗了腺苷對紋狀體 D2傳遞的抑制作用。
紋狀體
現在我們已經解鎖了所有的前置知識：咖啡因可以拮抗腺苷受體發揮提神作用，防止腺苷與其結合導致睡眠信號的傳遞，而腺苷及其受體是維持睡眠/覺醒穩態的重要組成部分。
所以咖啡爲什麼對有些人有用而對有些人沒用？
藥理學存在這樣一個概念：劑量-效應關係。簡單來說，在一定藥物濃度範圍內，藥物的藥理效應和藥物劑量/濃度呈比例。
咖啡因濃度受什麼影響呢？最主要就是其代謝酶CYP1A2（細胞色素酶 P-450 1A2）。
CYP1A2已鑑定出 150 多個 SNP（核苷酸多態性），在不同種族人羣中進行的研究表明，不同羣體中次要等位基因分佈和常見單倍型頻率存在很大差異。比如內含子 1 中 734 位的單核苷酸 C➔A 多態性 (rs762551) 與白種人中 P-450 1A2 酶的高誘導性相關，具有 A/A 基因型的吸菸者代謝咖啡因的速度是其他基因型的 1.6 倍。
我們也能推出來，腺苷受體的多態性也會影響咖啡因發揮作用。比如rs5751876 C/C基因型受試者自認爲對咖啡因敏感，其患睡眠障礙比例更高，而在自稱不敏感的受試者中發現 T/T 基因型的比例更高。
所以很多因素會影響咖啡因的代謝，這些因素很多情況下具有遺傳易感性，使得咖啡因代謝的個體差異達40倍，這被稱爲特異質反應。
此外如一些其他藥物會競爭代謝咖啡因的酶影響其作用，身體狀態、體溫、心理因素也會影響。
咖啡因會讓人上癮嗎？
答案是會的。可能有些人表示我天天喝也妹見上癮啊。
我們先引入兩個概念：耐受性和依賴性。
耐受性是連續多次用藥對藥物反應性降低，增加劑量可恢復反應。
依賴性是長期服用某種藥物對這種藥物產生生理性和精神性的依賴和需求，也就是我們是所說的成癮。
咱們的機體非常智能，當腦子發現有外源性的物質拮抗腺苷受體讓自己不能休息時，就會慢慢增加受體的數量，只有更多外源性物質佔據受體才能發揮原來的抑制作用，這就是耐受的產生。所以有些人可能會感覺到自己最開始和咖啡還挺管用的，但是現在只喝原來那麼多咖啡還是困，只能喝更多的咖啡來提神。
DSM-V（《精神障礙診斷和統計手冊》）中關於咖啡因的疾病包括：咖啡因中毒、咖啡因戒斷、其他咖啡因引起的疾病（如焦慮和睡眠障礙）和未指明的咖啡因相關疾病。
目前對於咖啡因依賴的診斷標準有三條：(1) 持續渴望或無法成功控制使用；(2) 知曉“儘管有害仍使用”；(3) 戒斷。相對於其他物質依賴診斷，咖啡因依賴的診斷非常保守。
咖啡因戒斷有什麼表現？
長期每天使用咖啡因，並在突然停止或減少咖啡因使用後 24 小時內出現三種或三種以上的戒斷症狀。這些症狀包括頭痛、明顯疲勞或嗜睡、情緒煩躁/抑鬱/易怒、注意力難以集中以及流感樣症狀。
咖啡因依賴會怎麼樣？
對某些人來說，咖啡因的使用具有物質依賴的特徵且並非所有咖啡因使用者都可以自行戒掉。目前學術界對其看法還未完全確定，因爲咖啡因的使用過於廣泛和相關研究還不夠充分。
Nawrot 等人在一篇關於咖啡因和健康的綜述中建議，每天攝入高達 400 毫克的劑量是安全的，但是目前還有待證實。
每日低至中等劑量的咖啡因攝入量尚未被證明會導致嚴重且不可逆轉的需要進行醫療干預的健康問題，這並不是說咖啡因沒有或不可能對健康產生負面影響。DSM-5 認爲咖啡因依賴的某些特徵可能與其他精神病診斷呈正相關，如高劑量咖啡因的焦慮作用會加重焦慮、驚恐障礙和失眠的症狀。
此外，咖啡因具有毒性作用，當攝入超過1.2g就會發生，10-14g就會致命，致死中位數約是8.8g（約短時間攝入75-100杯標準咖啡）正常人應該做不到吧。不過還是要注意咖啡不要和能量飲料和酒精同時使用。
附一張常見軟飲料和咖啡中咖啡因含量圖表：
參考文獻
1、Yang, A., Palmer, A.A. & de Wit, H. Genetics of caffeine consumption and responses to caffeine. Psychopharmacology 211, 245–257 (2010).
2、Kumar, V., Kaur, J., Panghal, A., Kaur, S. and Handa, V. (2018), "Caffeine: a boon or bane", Nutrition & Food Science, Vol. 48 No. 1, pp. 61-75.
3、Addicott, M.A. Caffeine Use Disorder: A Review of the Evidence and Future Implications. Curr Addict Rep 1, 186–192 (2014).
4、Eban-Rothschild, A., Appelbaum, L. & de Lecea, L. Neuronal Mechanisms for Sleep/Wake Regulation and Modulatory Drive. Neuropsychopharmacol. 43, 937–952 (2018).
5、Acquas E, Tanda G, Di Chiara G. Differential effects of caffeine on dopamine and acetylcholine transmission in brain areas of drug-naive and caffeine-pretreated rats. Neuropsychopharmacology. 2002 Aug;27(2):182-93.
6、Ferré S. Mechanisms of the psychostimulant effects of caffeine: implications for substance use disorders. Psychopharmacology (Berl). 2016 May;233(10):1963-79.
7、Rob M. van Dam,Frank B. Hu, Walter C. Willett. Coffee, Caffeine, and Health. New England Journal of Medicine. 2020 July;369(4):378-383.
8、楊寶峯. 藥理學. 9版 . 北京：人民衛生出版社，2018
看看我的其他文章？
對手衝頻率感興趣點這裏：
對梅毒性病感興趣點這裏：
對switch爲啥是苦的感興趣點這裏：
你舔過SWITCH卡帶嗎|嚐嚐世界上已知最苦物質——苯甲地那銨
對蜱蟲防治及其攜帶病原體感興趣點這裏：
本文是咖啡因（一），下期將介紹咖啡因使用常見誤區。本文已收錄Shaw的閒談科普系列。
https://web.xiaoheihe.cn/bbs/content_collection/collection_detail?is_share=1&obj_id=666bd0e3047a6f265214ffff
最後放個有機實驗自己從茶葉提的咖啡因鎮樓
更多遊戲資訊請關註：電玩幫遊戲資訊專區
電玩幫圖文攻略 www.vgover.com
